Melatonin Zararları

Melatoninin en sık yan etkileri nelerdir?

EMA’nın 2 mg uzatılmış salımlı ürünün ürün bilgisinde özetlenen klinik çalışmalarda 1.931 hasta melatonin, 1.642 hasta plasebo almıştır. Melatonin alanların %48,8’i, plasebo alanların %37,8’i en az bir advers reaksiyon bildirmiş; 100 hasta-haftası başına advers reaksiyon oranı plasebo için 5,743, melatonin için 3,013 bulunmuştur. En sık bildirilen reaksiyonlar (baş ağrısı, nazofarenjit, sırt ağrısı, artralji) hem melatonin hem plasebo grubunda görülmüştür. ^[1]

Aynı belgenin advers reaksiyon listesinde ayrıca huzursuzluk, uykusuzluk, anormal rüyalar, kâbuslar, anksiyete, migren, sersemlik, uyuşukluk, hipertansiyon, karın ağrısı, bulantı ve ağız kuruluğu gibi durumlar sayılır; sıklık sınıfları listede ayrı ayrı verilir ve listeye yalnızca klinik çalışmada plasebodan az olmayan sıklıkta görülenler ile pazarlama sonrası spontan bildirimler girmiştir. ^[1]

Jet lag için yapılan Cochrane incelemesi de diğer yan etkilerin sıklığını düşük bulmuş; yanlış zamanda (gün içinde erken) alındığında uykululuk riskini belirtmiştir. ^[4]

Uyuşukluk ve araç kullanımı: EMA, ürünün uyuşukluk yapabileceğini ve araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta düzeyde etkisi olduğunu; uyuşukluğun güvenlik riski taşıyabileceği durumlarda dikkatli kullanılması gerektiğini bildirir. Türkiye KÜB’ü araç veya makine kullanmadan önce kullanılmasını önermez. ^{[1] [2]}

Melatonin hangi ilaçlarla etkileşir?

Melatoninin metabolizması esas olarak karaciğerdeki CYP1A enzimleri üzerinden yürür; bu enzimleri etkileyen ilaçlar melatonin düzeyini değiştirebilir. Aşağıdaki özet iki ürün bilgisinden derlenmiştir; etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır. ^{[1] [2]}

Bu liste iki ürün bilgisinin etkileşim bölümlerinden alınmıştır ve tam bir etkileşim denetimi değildir. Bağışıklık baskılayıcılar gibi bu iki ürün bilgisinde anılmayan ilaç grupları için bu belgelerde bilgi yoktur; “etkileşim bildirilmemiş” ile “etkileşim yok” aynı şey değildir. Düzenli ilaç kullanan kişide melatoninin eklenmesi hekim ya da eczacı tarafından ilaç listesiyle birlikte değerlendirilir.

Kimlerde melatonin önerilmiyor ya da dikkat gerekiyor?

• Gebelik ve gebelik planlayanlar: EMA, gebelikte maruz kalmış klinik veri olmadığı için kullanımı önermez. Türkiye KÜB’ü yeterli veri bulunmadığını belirtir, gebelik kategorisini C olarak verir, hamile kalmayı planlayanlarda kullanımın önerilmediğini ve emzirme döneminde kullanılmaması gerektiğini yazar. ^{[1] [2]}
• Emzirme: EMA, endojen melatoninin anne sütünde ölçüldüğünü, dışarıdan alınanın da muhtemelen süte geçtiğini belirterek tedavi sırasında emzirmeyi önermez. ^[1]
• Epilepsi ve nöbet: KÜB, melatoninin nöbet geçiren hastalarda nöbet sıklığını artırabileceğini ve çoklu nörolojik kusuru olan çocuk ve ergenlerde nöbet gelişimini tetikleyebileceğini yazar. Cochrane jet lag incelemesi de epilepsili kişilerde zarar bildiren olgu raporlarına işaret eder. ^{[2] [4]}
• Otoimmün hastalıklar: Hem EMA hem KÜB, otoimmün hastalığı olanlarda klinik veri bulunmadığını belirterek kullanımı önermez. ^{[1] [2]}
• Karaciğer ve böbrek yetmezliği: EMA karaciğer yetmezliğinde kullanımı önermez; böbrek yetmezliğinde etkinin çalışılmadığını belirterek dikkat ister. KÜB şiddetli böbrek yetmezliğinde ve karaciğer yetmezliğinde melatoninin önerilmediğini yazar. ^{[1] [2]}
• Kalp-damar hastalığı ve antihipertansif kullananlar: KÜB, melatoninin kan basıncı ve kalp hızı üzerinde olumsuz etkilere yol açabileceğine dair sınırlı veri olduğunu; bu etkinin melatoninden mi ilaç etkileşiminden mi kaynaklandığının belirsiz olduğunu belirtir ve bu kişilerde kullanımı önermez. ^[2]
• Çocuk ve ergenler: KÜB, uzun süreli kullanımın kan şekeri kontrolünü, ergenlik gelişimini ve cinsel olgunlaşmayı olumsuz etkileyebileceğini yazar. Çocuklardaki kanıt ve tartışma ayrı sayfada.

Yüksek doz ve doz aşımı ne yapar?

EMA ve KÜB, literatürde günde 300 mg’a varan melatonin dozlarının klinik olarak anlamlı advers reaksiyon olmadan verildiğinin bildirildiğini, doz aşımında uyuşukluk beklendiğini ve etkin maddenin yuttuktan sonra yaklaşık 12 saat içinde atılmasının beklendiğini yazar; özel bir tedavi gerekmediği belirtilir. EMA, 2 mg ürünün 5 mg’lık günlük dozlarda 12 ay boyunca klinik çalışmalarda verildiğini ve bunun advers reaksiyonların niteliğini anlamlı değiştirmediğini de belirtir. ^{[1] [2]}

Yetişkinlerde 10 mg ve üzeri dozları inceleyen sistematik derlemede (79 randomize çalışma, 3.861 katılımcı; 30 yaş üzeri) çalışmaların 29’u (%37) advers olayların varlığından ya da yokluğundan hiç söz etmedi ve yalnızca dördü düşük yanlılık riski ölçütünü karşıladı. Bu küçük alt kümede melatonin ciddi advers olaylarda saptanabilir bir artışa (oran oranı 0,88; %95 GA 0,52–1,50) ya da advers olaylar nedeniyle bırakmada artışa (0,93; 0,24–3,56) yol açmadı; ancak uyuşukluk, baş ağrısı ve sersemlik gibi advers olaylar arttı (1,40; 1,15–1,69). Yazarlar güvenlik raporlamasının sınırlı olduğunu ve güven aralıklarının veri azlığı nedeniyle geniş olduğunu belirtir. ^[3]

Yani “yüksek dozda da ciddi zarar görülmedi” ifadesi, düşük kaliteli ve eksik raporlanmış veriye dayanır; bu, yüksek dozun güvenli olduğunun kanıtı değildir.

Melatonin bağımlılık yapar mı, kesilince ne olur?

EMA ürün bilgisi iki gözlem içerir: 3 haftalık tedavi ve 2 haftalık plasebo yoksunluk dönemli bir ayaktan hasta çalışmasında uyku değişkenleri “geri tepki, advers reaksiyonlarda artış ve yoksunluk belirtilerinde artış olmaksızın” kademeli olarak başlangıç düzeyine döndü. Altı aya kadar süren bir başka çalışmada yoksunluk belirtisi ve geri tepki uykusuzluğu görülmedi; fayda 3. aya kadar korundu, 6. ayda birincil analiz başarısız oldu. ^[1]

Bu veriler ruhsatlı ürünün haftalar–aylar süren kullanımına aittir; çalışma süreleri yıllar süren ve yüksek dozlu kullanımda bağımlılık ya da tolerans gelişimini yanıtlamaya yetmez. “Bağımlılık yapmaz” ifadesi bu yüzden çalışma süresi ve dozla sınırlı okunmalıdır.

Uzun süreli kullanımın güvenliği biliniyor mu?

Ruhsatlı ürünlerde süre sınırlıdır: EMA ürünü için önerilen kullanım süresi 13 haftaya kadardır; Türkiye’de ruhsatlı 3 mg tabletin KÜB’ünde jet-lag için kullanım varış yerine göre en fazla 5–7 gündür. ^{[1] [2]} Bu süreleri aşan sürekli kullanımın (örneğin yıllar boyu her gece) ruhsat dayanağı yoktur; en uzun gözlem, EMA’nın belirttiği 5 mg’lık günlük dozun klinik çalışmalarda 12 aya kadar verilmesidir. Menczel Schrire derlemesi de daha iyi güvenlik raporlaması gerektiğini vurgular. ^[3]

Çocuklarda kazayla yutma neden önemli?

Lelak ve arkadaşlarının ABD Ulusal Zehir Veri Sistemi analizinde 2012–2021 arasında 19 yaş ve altında 260.435 izole melatonin maruziyeti bildirildi; yıllık sayı %530 arttı ve tüm çocuk yutma bildirimleri içindeki payı 2012’de %0,6’dan 2021’de %4,9’a çıktı. Maruziyetlerin %83,8’i 5 yaş ve altında, %94,3’ü istemsizdi. Sağlık kuruluşunda yönetilen 27.795 olgunun 4.097’si (%14,7) hastaneye yatırıldı, 287’si yoğun bakıma alındı; beş çocuk mekanik ventilasyon gerektirdi ve iki ölüm bildirildi (ölümlerin melatoninle ilişkisi sistemde “bilinmiyor” olarak sınıflandı). Çoğu çocuk hafif etki gösterdi ya da etkisizdi (%30,1 etkisiz, %67,8 hafif etki). ^[5]

MMWR’nin 8 Temmuz 2022 tarihli erratumu “çocukların %84,4’ü semptomsuzdu” cümlesini ve tablodaki bazı satırları düzeltmiştir; yukarıdaki sayılar düzeltilmiş tablodan alınmıştır. ABD’de melatonin takviye olarak düzenlendiği için bu veriler Türkiye’deki ruhsatlı ilaç bağlamına doğrudan uygulanamaz; ancak çocukların erişebileceği yerde bulunan her melatonin ürünü için kazayla yutma riskini gösterir. ^[5]

Ürün kalitesi güvenlik sorunu mudur?

Erland ve Saxena’nın analizinde takviye olarak satılan ürünlerde melatonin miktarı etiket değerinin −%83’ü ile +%478’i arasında değişti, aynı ürünün partileri arasında fark %465’e kadar çıktı ve sekiz üründe serotonin saptandı. Etiketteki miktarın gerçekte alınan miktar olmaması hem etkiyi hem yan etki riskini öngörülemez kılar. ^[6] Türkiye’de melatoninin takviye olarak satışının 9 Haziran 2025’ten itibaren yapılmamasının hukuki dayanağı ve statü ayrıntıları ana sayfada anlatılıyor.

Bu rehber kişisel doz ya da ilaç aralığı önermez; ürün bilgisi ve hekim ya da eczacı görüşü önceliklidir.