ARA-290 (Cibinetid)

ARA-290 nedir ve EPO’dan farkı ne?

EPO, böbrekte üretilen ve kemik iliğinde kırmızı kan hücresi yapımını uyaran bir hormondur; aynı zamanda birçok dokuda yerel olarak üretilip hasara karşı koruyucu rol oynar. 2008’de yayımlanan temel çalışmaya göre bu iki işlev farklı reseptörlerden yürür: kan yapımı EPO reseptörünün iki kopyasından oluşan yapı üzerinden, doku koruma ise EPO reseptörü ile CD131’den (β-ortak reseptör) oluşan bir kompleks üzerinden. Araştırmacılar EPO’nun B sarmalı adı verilen bölümünün sulu ortama bakan yüzünü taklit eden 11 amino asitlik bir peptit tasarladı. ^[1] Bu peptit sonradan ARA 290 adıyla geliştirildi ve uluslararası adı cibinetid oldu. ^[8]

Aynı çalışmada peptit kemirgenlerde iskemik inme ve böbrek iskemi-reperfüzyon hasarı modellerinde koruyucu etki gösterdi, yara iyileşmesini hızlandırdı ve bilişsel işlevi artırdı; hücre ve hayvan deneylerinde kan yapımını uyarmadı. ^[1] Bu bulgular insanda doğrulanmamıştır. Çalışmanın yazarlarının bir bölümü, araştırma sırasında EPO benzerleri ve doku koruyucu bileşikler geliştiren bir şirketin çalışanıydı. ^[1]

EMA’nın yetim ilaç özetine göre madde “doğal onarım reseptörü” (innate repair receptor, IRR) denen bu yapıya bağlanıp onu etkinleştirir; reseptörün iltihapla ilgili sitokin üretimini baskılaması ve hasarlı hücrelerin onarımını desteklemesi beklenir. ^[8] Bu, bir etki mekanizması varsayımıdır; hastada klinik yarar anlamına gelmez.

Sarkoidozda küçük lif nöropatisi çalışmaları ne gösterdi?

Sarkoidoz, vücudun birçok organında granülom denen iltihap odaklarıyla seyreden bir hastalıktır. Sinir sistemini etkilediğinde sinir ağrısı, sıcak ve soğuğa aşırı duyarlılık, uyuşma ve karıncalanma görülebilir. ^[8] İnce (küçük) sinir liflerinin kaybı bu hastalarda ağrı ve otonom belirtilerle ilişkilidir ve standart tedaviler çoğu zaman yetersiz kalır. ^[3]

ARA-290 bu alanda Hollanda’daki Leiden Üniversitesi Tıp Merkezi kaynaklı iki küçük çalışmada ve yazarları ABD, Hollanda, İngiltere ve Katar’daki kurumlardan olan bir faz 2b çalışmasında denendi. Üç çalışmada da geliştirici şirketin çalışanları yazarlar arasındadır; iki Leiden çalışmasında bu yazarlar şirket hissesi ya da hisse opsiyonu da beyan etmiştir. Pilot çalışma araştırmacılar tarafından başlatılmış, ilaç şirket tarafından sağlanmıştır. ^{[2] [3] [5]}

SFNSL (küçük lif nöropatisi tarama listesi), hastanın bildirdiği otonom ve ağrı belirtilerini toplayan bir ölçektir. Dahan çalışmasında ARA-290 grubunda en az iki puanlık düzelme hastaların %81’inde, plasebo grubunda %47’sinde görüldü; 6 dakika yürüme mesafesi ARA-290 grubunda ortalama 18,7 metre artarken plasebo grubunda 15,1 metre azaldı (p=0,049). ^[3] Ağrının günlük yaşama etkisini ölçen “ağrı etkileşimi” puanı da ARA-290 grubunda daha çok düzeldi. Ancak ağrı şiddetinin kendisi iki grupta aynı ölçüde azaldı. ^[3] Yazarlar çalışmanın başlıca sınırlılıklarını yalnızca ağrılı hastaların alınması ve başka organlarda aktif sarkoidozu bilinen hastaların bulunmaması olarak sayar. ^[3]

Bu tablo, belirti ölçeklerinde tutarlı bir sinyal olduğunu, ancak hastaların en çok önemsediği sonuçlardan biri olan ağrı şiddetinde plaseboya üstünlük gösterilmediğini ortaya koyar. Plasebo gruplarında da belirgin düzelme olması, kısa süreli ve küçük çalışmalarda beklenti etkisinin sonuçları güçlü biçimde etkileyebileceğini hatırlatır.

Korneal sinir lifleri: vekil ölçüt ne anlatır?

Gözün saydam tabakası korneada ince sinir lifleri özel bir mikroskopla sayılabilir; bu ölçüm küçük lif kaybının göstergesi olarak kullanılır. Dahan çalışmasında ARA-290 grubunda korneal sinir lifi alanı başlangıca göre medyan %14,5 arttı (p=0,022; grup içi karşılaştırma), plasebo grubunda ise anlamlı olmayan bir azalma görüldü. ^[3] Dergi 2016’da yayımladığı bir düzeltmede, bu makaledeki korneal sinir lifi alanı algoritmasında aritmetik bir hata bulunduğunu ve bildirilen mutlak değerlerin olması gerekenden küçük olduğunu açıkladı. ^[4]

Faz 2b çalışmada birincil sonuç bu ölçüttü. 28. günde plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artış üç doz grubunda sırasıyla 109 (%95 GA −429 ile 647), 697 (159 ile 1236; P=0,012) ve 431 µm² (−130 ile 992) oldu: yalnızca orta doz anlamlıydı, en yüksek doz anlamlı değildi. Derideki yenilenen sinir liflerinde orta doz grubunda artış bildirildi (P=0,035). ^[5] Yazarlar korneal lif alanının hastalığı değiştiren tedavileri değerlendirmek için vekil ölçüt olarak kullanılabileceğini savunur. ^[5] Ne var ki vekil bir ölçütteki değişim, ağrı ya da yaşam kalitesinde kalıcı yarar anlamına gelmez; doz arttıkça etkinin artmaması da yorumu zorlaştırır.

Tip 2 diyabet ve göz çalışmaları

Tip 2 diyabet ve ağrılı nöropati. 2015’te yayımlanan faz 2 çalışmasına ağrılı nöropatisi olan 49 tip 2 diyabet hastası alındı; bir katılımcı böbrek işlevindeki kötüleşme nedeniyle 15. günde bırakıldı ve analiz 48 kişiyle yapıldı. Katılımcılar 28 gün ARA-290 ya da plasebo kullandı ve bir ay daha izlendi. ^[6] HbA1c ölçümü eksiksiz olan 42 kişide ortalama değişim 56. günde ARA-290 grubunda −0,21, plasebo grubunda +0,21 yüzde puandı (p=0,002). ^[6] Nöropatik belirtileri ölçen PainDetect skoru ARA-290 grubunda plaseboya göre daha çok düzeldi (p=0,037). Korneal sinir lifi yoğunluğundaki artış tüm grupta anlamlı değildi; anlamlı artış yalnızca başlangıçta yoğunluğu belirgin düşük olan alt grupta, ARA-290 kolundaki 18 kişide görüldü (aynı alt gruptaki 19 plasebo hastasında değişim anlamlı değildi). ^[6] Yazarlar kısa tedavi süresini ve katılımcıların şeker kontrolünün genel olarak iyi olmasını çalışmanın iki temel sınırlılığı olarak belirtir; üç yazar geliştirici şirketin yöneticisi ve hissedarıdır. ^[6]

Diyabetik makula ödemi. Kuzey İrlanda’da yapılan kontrol grubu olmayan faz 2 çalışmasına 9 hasta alındı, 8’i 12 haftalık tedaviyi tamamladı. Görme keskinliği, retina kalınlığı, retina duyarlılığı ve gözyaşı üretiminde ortalama bir iyileşme görülmedi; yalnızca bir görme işlevi anketinde küçük bir düzelme bildirildi. Ciddi yan etki ya da cibinetide karşı antikor görülmedi. Beş yazar geliştirici şirketle bağlantılıdır: dördü yönetici ve hissedar, biri klinik geliştirme danışmanıdır. ^[7] ClinicalTrials.gov’da bu çalışmanın kaydı “sonlandırıldı” durumundadır. ^[9]

Güvenlik: ne biliniyor, ne bilinmiyor?

Bu sayfada özetlenen beş klinik çalışmada toplam yaklaşık 180 katılımcı (22, 38, 64, 48 ve 9 kişi) vardır ve tedavi süreleri 4–12 hafta arasındadır; uzun dönem güvenlik bilinmez. Bildirilen bulgular şunlardır:

• Sarkoidoz çalışmaları: Pilot çalışmada klinik ya da laboratuvar değerlendirmelerinde güvenlik sorunu saptanmadı. ^[2] 38 kişilik çalışmada dozlama ve 12 haftalık izlem sırasında ciddi yan etki görülmedi; ARA-290 grubunda bir hastada çalışmadan önce başladığı anlaşılan 14 kg’lık kilo kaybı orta şiddette yan etki olarak kaydedildi. ^[3]
• Diyabet çalışması: ARA-290 kolunda dört ciddi yan etki bildirildi; araştırmacılar ikisini ilaçla “olası ilişkili” saydı. Bunlardan biri, idrar söktürücü dozu artırılan bir katılımcıda önceden sınırda olan böbrek işlevinin hafifçe kötüleşmesiydi ve bu katılımcıda ilaç kesildi. Ayrıca 70 yaşında bir katılımcı son dozdan iki hafta sonra ağır selülit nedeniyle hastaneye yattı ve ölümcül kalp krizi geçirdi; güvenlik komitesi bu olayı ilaçla ilişkisiz değerlendirdi. ^[6]
• Bilinmeyenler: Gebelik, emzirme, çocuklar, uzun süreli kullanım ve klinik çalışma dışında üretilmiş ürünlerin içeriği hakkında veri yoktur. Ruhsatsız peptit ürünlerinde saflık, sterilite ve etiket doğruluğu genel bir sorundur: Peptit yan etkileri.

ARA-290’ın ruhsat ve geliştirme durumu

Avrupa Komisyonu 7 Ekim 2013’te cibinetide sarkoidoz tedavisi için yetim ilaç statüsü verdi. EMA’nın özetine göre statü verildiği sırada ilaç AB’de sarkoidoz için hiçbir yerde izinli değildi; ABD’de de sarkoidoza bağlı nöropatik ağrı tedavisi için yetim ilaç statüsü verilmişti. EMA, yetim ilaç statüsünün pazarlama izni olmadığını ve kalite, güvenlik ve etkililiğin ayrıca kanıtlanması gerektiğini vurgular; statü sayfası 2026 itibarıyla “olumlu” durumdadır ve ruhsat verildiğinde yeniden değerlendirilmesi öngörülür. ^[8]

ClinicalTrials.gov’da “cibinetide” araması dört kayıtlı çalışma gösterir: 36 kişilik bir faz 1/2 bilişsel etki çalışması, 64 kişilik sarkoidoz faz 2b çalışması, durumu “bilinmiyor” olan 24 kişilik bir prediyabet/tip 2 diyabet faz 2 çalışması ve 9 kişide sonlandırılan makula ödemi çalışması. En son bitiş tarihi Ağustos 2017’dir. ^[9] Bu kayıtlar arasında faz 3 çalışması yer almaz.

ARA-290 sporda yasak mı?

WADA’nın 2026 Yasaklılar Listesi, S2.1 “eritropoetinler ve kan yapımını etkileyen maddeler” başlığı altında S2.1.5 maddesinde “doğal onarım reseptörü agonistlerini” sayar; örnek olarak asialo EPO ve karbamillenmiş EPO verilir ve benzer kimyasal yapı ya da benzer biyolojik etkiye sahip diğer maddeler de yasak kapsamındadır. Bu sınıftaki maddeler yarışma içinde ve dışında her zaman yasaktır. ^[11] Listede ARA-290 adıyla geçmez; ancak klinik yayınlar maddeyi doğal onarım reseptörünü etkinleştirecek biçimde tasarlanmış bir peptit olarak tanımlar. ^{[2] [5]} Almanya’daki bir doping araştırma laboratuvarı ARA-290’ı “sporda yasaklı” peptitler arasında model bileşik olarak seçmiş, maddeyi laboratuvar ortamında kan örnekleriyle inkübe ederek ana yıkım ürününü tanımlamıştır. ^[10]

Türkiye’de ARA-290’ın durumu nedir?

Peptitlerin yasal durumunu genel olarak ele alan rehber: Peptitler yasal mı? “Araştırma amaçlıdır” etiketinin anlamı: Araştırma peptidi ne demek?

Kanıt tablosu: iddia, topluluk ve sınırlar

Bu rehberin sınırları

Bu sayfa ARA-290 (cibinetid) hakkında yayımlanmış çalışmaları ve resmî belgeleri özetler. Kişiye özel doz, hazırlama, uygulama yöntemi, kür süresi ya da ürün kaynağı içermez. Klinik çalışmalar dışında kullanım için onaylı bir ARA-290 ürünü bulunmaz. Düzenleyici durum değişebilir; bu sayfadaki bilgiler Ekim 2026 itibarıyla geçerlidir.